- 2025-01-10 10:50:30神經(jīng)退行性疾病
- 神經(jīng)退行性疾病是一類以神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能逐漸喪失為特征的疾病，主要包括阿爾茨海默病、帕金森病等。這些疾病通常隨年齡增長而發(fā)病率上升，主要表現(xiàn)為認知、運動等功能障礙。神經(jīng)退行性疾病的研究對于理解疾病機制、開發(fā)有效治療方法具有重要意義。您是否有關于科學儀器的具體需求或問題，特別是在生物醫(yī)學研究、疾病診斷或相關應用領域？
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- 一種神經(jīng)退行性疾病，全世界數(shù)百萬人受其影響。該病的主要特征是黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的喪失，黑質(zhì)是大腦中控制運動的區(qū)域。
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- 【W(wǎng)ebinar 預告】腦類器官前沿：揭秘遺傳機制，重塑神經(jīng)退行性疾病研究未來
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神經(jīng)退行性疾病文章
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神經(jīng)退行性疾病問答
- 2022-10-14 09:04:14直播回顧 |「大成學堂」DA(VTA)→5-HT(DRN)神經(jīng)環(huán)路調(diào)控神經(jīng)厭食癥
- 9月27日（周二）20：00，最/新一期「大成學堂」直播活動成功舉辦。本次直播，美國貝勒醫(yī)學院劉海蘭博士在線詳解神經(jīng)性厭食癥新調(diào)控機制的前沿研究。該研究成果已發(fā)表在Nature Neuroscience上，題為“A D2 to D1 shift in dopaminergic inputs to midbrain 5-HT neurons causes anorexia in mice”。作為第 一作者，劉海蘭博士在此次直播中細致講解了其研究的思路，并在線解答了大家的提問，獲得滿屏好評。沒有趕上看直播或想再回顧精彩內(nèi)容的小伙伴掃碼即可查看直播回放首先，劉海蘭博士介紹了研究背景。神經(jīng)性厭食癥作為一種高致死的精神疾病，近年來發(fā)病率顯著上升，但是其發(fā)病機制并不明確、治 療手段也有限。目前基礎研究和臨床研究表明，神經(jīng)性厭食癥的病人伴隨著多巴胺受體的多位點突變，這提示多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)的異常也與厭食癥的發(fā)生 發(fā)展有關。同時研究表明位于中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）的多巴胺（dopamine）神經(jīng)元和位于中腦中縫背核（DRN）的五羥色胺（5-HT）神經(jīng)元能夠參與調(diào)控包括進食在內(nèi)的動機性行為，它們也被發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)性厭食癥的發(fā)病機制相關。基于這些研究背景，隨后劉海蘭博士分享了研究的詳細情況。其團隊利用TPH2-CreER小鼠模型開展了系列實驗，采用神經(jīng)環(huán)路示蹤技術(shù)和電生理技術(shù)，首次發(fā)現(xiàn)了中腦腹側(cè)被蓋區(qū)-中縫背核（VTA→DRN）的DAVTA神經(jīng)元→5-HTDRN神經(jīng)元環(huán)路調(diào)控食欲和神經(jīng)性厭食癥。主要研究過程，主要為以下四方面內(nèi)容：低頻刺激抑 制DAVTA→5-HTDRN神經(jīng)環(huán)路并通過 DRD2 促進攝食行為高頻刺激激活DAVTA→5-HTDRN神經(jīng)環(huán)路并通過 DRD1 抑 制攝食行為DAVTA→5-HTDRN神經(jīng)環(huán)路的活動調(diào)控神經(jīng)厭食癥5-HTDRN神經(jīng)元中的 DA受體可調(diào)節(jié)神經(jīng)厭食癥狀直播時觀眾們提問踴躍，但是由于時間限制無法一一解答。在這里，我們特意整理出部分提問文字版的解答~聊天區(qū)部分問題詳解（文字版）1.研究神經(jīng)性厭食癥除了常見的轉(zhuǎn)基因技術(shù)、電生理技術(shù)之外，是否有新的實驗方法能嘗試?答：在我們的課題中除了用了電生理，以及這些轉(zhuǎn)基因小鼠模型之外，我們也使用了化學遺傳學、光遺傳學方法去慢性或急性的操控神經(jīng)元的活性，同時我們也使用了光纖記錄，實時記錄神經(jīng)元的活性改變。2.aba小鼠的成功率和存活率有多少?答：在這個過程中我們的那個存活率，因為我們這邊動物protocal上限制的是如果小鼠的體重低于原始體重的80%，就必須要處死，所以我們算存活率是當小鼠體重降到它原來體重的80%的時候，我們就認為這只動物已經(jīng)死了。所以在我們的aba模型中，通常到第三天左右就會有動物的體重低于原來體重的80%，然后隨著到第四天第五天可能會有50%左右的小鼠體重低于80%。3.激活DRN中5HT神經(jīng)元如何能減少進食？答：5-HT神經(jīng)元它在攝食中的作用已經(jīng)有很多報道了。有一些報道說5-HT神經(jīng)元可以投射至下丘腦的POMC和AgRP神經(jīng)元。POMC和AgRP神經(jīng)元在攝食中的作用也是被許許多多研究證實的。POMC神經(jīng)元它可以抑 制AgRP神經(jīng)元，激活食欲。而5-HT神經(jīng)元可以通過它的受體抑 制AgRP神經(jīng)元，同時激活POMC神經(jīng)元活性來抑 制食欲。想觀看本期全程回放識別下方二維碼即可收看「大成學堂」以建立“全 球精英分享先進技術(shù)，解析領域內(nèi)研究熱點”為宗旨的知識分享平臺。欄目開播以來已開展了超10場直播活動，數(shù)十名海內(nèi)外知名學者在此講授生命科學學術(shù)理論、實驗技術(shù)等課程。歡迎大家進入「大成學堂」專題頁，學習相關課程。?掃碼入群，提前獲取后續(xù)直播課信息以及get到豐富的學術(shù)干貨~
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- 2023-03-03 16:36:05熒光成像在血管神經(jīng)外科手術(shù)中的優(yōu)勢
- 熒光素和ICG熒光血管造影改變了血管神經(jīng)外科醫(yī)生的手術(shù)方式，它提供具有豐富信息的術(shù)中視圖。2021神經(jīng)可視化峰會是一個匯集quan球神經(jīng)外科醫(yī)生的特別活動，在此期間，A教授在一次家du網(wǎng)絡研討會上分享了他在熒光引導下的神經(jīng)外科手術(shù)經(jīng)驗，介紹了幾個臨床案例。學習要點了解熒光素鈉和ICG的歷史以及它們在血管神經(jīng)外科的首次應用探討熒光技術(shù)在神經(jīng)外科的優(yōu)勢，及其如何為神經(jīng)外科醫(yī)生提供有價值的信息觀看熒光引導下的神經(jīng)外科手術(shù)視頻，包括動靜脈畸形（AVM）、搭橋和動脈瘤手術(shù)的臨床案例熒光成像在神經(jīng)外科的應用：熒光素鈉和ICG的歷史及其首次應用熒光素鈉自20世紀60年代末以來一直用于神經(jīng)外科，最初由醫(yī)生對其進行了描述，醫(yī)生在開顱時進行了硬膜外血管造影術(shù)。吲哚菁綠（ICG）在很久以后才被應用于評估腦血流。它是由醫(yī)生在21世紀初引入的，并決定將這種廣泛應用于眼科的技術(shù)轉(zhuǎn)移到神經(jīng)外科。ICGzui早用于神經(jīng)外科評估動脈瘤，并逐步應用于幾種神經(jīng)外科病癥：評估旁路通透性、AVM手術(shù)、評估海綿狀血管瘤手術(shù)和神經(jīng)腫瘤學中靜脈引流異常。目前，腦熒光血管造影使用ICG的情況更為普遍。熒光造影引導下的神經(jīng)外科：熒光素鈉與ICG的優(yōu)缺點熒光素鈉視頻血管造影有一些優(yōu)勢，包括成本較低，精細細節(jié)的可視化，以及可以直接在顯微鏡下通過熒光過濾器進行觀察。ICG需要單獨的紅外攝像機，可以將信息顯示在不同的屏幕上。熒光素熒光也為無牽開器手術(shù)提供了有用的價值，這與手術(shù)創(chuàng)傷的降低密切相關。熒光素鈉的另一個優(yōu)點是作為一種相對惰性的染料，急性毒性研究顯示盡管會誘發(fā)一些嚴重的過敏反應，但它對人類沒有特殊危害。此外，成本也非常低。熒光素鈉的缺點：它在血液中至少停留一小時，需要長時間等待后才能重復使用。ICG的半衰期為3至4分鐘，因此可以在短時間內(nèi)進行第二次或第三次注射。但在某些病人群體中，如對碘過敏的病人或甲狀腺功能亢進的病人，它是禁用的。而且它價格昂貴。熒光造影在動靜脈畸形（AVM）手術(shù)中的應用在一名患有左額葉動靜脈畸形的患者中，選擇了對側(cè)入路，以避免優(yōu)勢半球，并更好地控制進料器。使用FL560術(shù)中熒光素熒光模塊，可通過顯微鏡在手術(shù)野內(nèi)精確地顯示時間、給藥器、靜脈和AVM周圍的短血管，并具有清晰的對比度。但在使用ICG時，用戶必須查看另一個屏幕，而且無法看到AVM的周圍環(huán)境。必須通過從顯示器轉(zhuǎn)移到手術(shù)野來進行解釋。熒光素熒光更容易在手術(shù)野中直接識別供血血管，并將實質(zhì)圖像更好地可視化。圖1：用FL560熒光素熒光模塊觀察AVM與用ICG觀察AVM。圖片由A教授提供。熒光造影在搭橋手術(shù)中的應用在一例煙霧病患者中，施行了顳淺動脈-大腦中動脈搭橋術(shù)(STA-MCA)。熒光素鈉熒光對探索和檢查STA以及在手術(shù)野直接看到動脈的功能非常有用。這是了解搭橋手術(shù)工作方式的一種非常有效的技術(shù)。它提供了良好的血管和組織灌注的可視化，盡管厚壁血管不太明顯。圖2：在搭橋手術(shù)中使用FL560熒光素熒光模塊。圖片由A教授提供。熒光造影在動脈瘤手術(shù)中的應用在一名患有中動脈小動脈瘤的患者中，使用熒光素熒光支持夾閉。造影劑有助于暴露動脈瘤，并在手術(shù)野中直接觀察到穿支及其灌注情況。使用ICG可能會忽略這一點，因為它需要查看另一個屏幕，且呈現(xiàn)的是黑白圖像。在熒光素熒光下，閉塞的動脈瘤清晰可見。但由于動脈瘤手術(shù)往往很快，而且厚壁血管也不太明顯，所以無法進行重復使用。熒光素鈉可與ICG結(jié)合使用，兩者并不相互排斥。圖注：利用FL560熒光素熒光模塊進行動脈瘤夾閉。圖片由A教授提供。綜上所述，熒光素視頻血管造影具有手術(shù)野三維可視化的優(yōu)勢，可以實時進行手術(shù)操作，尤其是對狹窄視野內(nèi)的小血管。此外，它的成本更低。熒光素血管造影的缺點是無法觀察到厚壁血管中的血流，而且染料在血液中停留的時間較長。ICG血管造影技術(shù)和熒光素血管造影技術(shù)為神經(jīng)外科醫(yī)生提供了重要優(yōu)勢。
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- 2023-05-16 09:55:18應用筆記 | Upd2/胰島素調(diào)節(jié)能量感知神經(jīng)回路
- 弗雷德·哈欽森癌癥研究中心的研究人員利用Aivia軟件分析果蠅脂肪感知神經(jīng)元，闡明了瘦素/Upd2和胰島素在能量感知神經(jīng)回路中的相反作用。準確和持續(xù)監(jiān)測能量儲備可以維持神經(jīng)張力并驅(qū)動對于無脊椎動物和脊椎動物生存至關重要的行為決策。直到最近，脂肪感知神經(jīng)元接收和反應脂肪儲存信息的精確機制還不為人所知。研究人員Ava Brent和Akhila Rajan證明了脂聯(lián)素Upd2誘導神經(jīng)元結(jié)構(gòu)改變，使其在營養(yǎng)過剩時釋放胰島素，并且胰島素本身通過對同一神經(jīng)回路的負反饋恢復神經(jīng)張力。分析與脂肪儲存相關的突觸結(jié)構(gòu)變化對于Brent和Rajan的研究，成像和分割神經(jīng)元是至關重要的，因為他們需要分析神經(jīng)元形態(tài)和結(jié)構(gòu)的微小變化。他們專注于軸突末端的突觸前結(jié)構(gòu)（稱為boutons）的擴張。使用Aivia軟件，他們開發(fā)了一種圖像分割協(xié)議來分析boutons，從而使他們能夠系統(tǒng)地監(jiān)測神經(jīng)元結(jié)構(gòu)。“Aivia的特點在于團隊可幫助像我們這樣試圖做出不同事物的用戶。在他們的幫助下，我們能夠開發(fā)出Aivia工具，將我們使用基礎形態(tài)報告生成的復雜成像數(shù)據(jù)編碼成對象。然后，這些對象使用屬性（如數(shù)量、體積、表面積和強度）進行描述。”Rajan說道。圖1. Drosophila大腦中PI區(qū)域STAT表達神經(jīng)元中Syt-GFP標記的boutons的分割分析（根據(jù)[1]的許可重現(xiàn)）。一個穩(wěn)態(tài)回路由此產(chǎn)生的Aivia圖像分析工具旨在應用于大量成像數(shù)據(jù)集，使Brent和Rajan能夠同時計算bouton數(shù)量和分析結(jié)構(gòu)變化。擁有他們的Aivia工具，他們開始研究在果蠅的脂肪感知神經(jīng)回路中管理不同信號的提示。Brent和Rajan喂食高糖飲食來模擬養(yǎng)分過剩，監(jiān)測Upd2和胰島素水平以及突觸小結(jié)的數(shù)量。他們的Aivia圖像分割工具揭示了Upd2依賴性的突觸小結(jié)數(shù)量下降，因此突觸接觸減少。這種突觸接觸的減少釋放了對胰島素分泌的“夾子”，從而使激素能夠在營養(yǎng)過剩的情況下被釋放。進一步分析他們的圖像，Brent和Rajan還確定了涉及細胞骨架重塑的幾個基因的表達發(fā)生了改變，包括Aru和Bsg，這表明Upd2依賴性的突觸小結(jié)改變是由于肌動蛋白細胞骨架重組造成的。令人驚訝的是，在高糖飲食5天后，突觸小結(jié)數(shù)量恢復到基線水平，這表明存在負反饋機制。出乎意料的是，研究人員發(fā)現(xiàn)胰島素本身對神經(jīng)回路產(chǎn)生了負反饋作用。圖2. 抑 制反饋促進Syt-GFP標記的boutons增加以響應胰島素信號傳導（經(jīng)[1]許可轉(zhuǎn)載）現(xiàn)在，研究人員已經(jīng)知道了神經(jīng)回路調(diào)節(jié)的具體方式，他們想確定重要的脂肪感受激素首先如何到達其靶神經(jīng)元。“我們正在探究這些脂肪激素如何穿過血腦屏障，”Rajan說。“為了做到這一點，我們將再次依賴于成像脂肪激素轉(zhuǎn)運，并希望應用我們之前使用Aivia的技術(shù)和工具。”
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- 2022-07-28 14:06:02Science：為什么老年人神經(jīng)損傷后難以恢復？
- 帶你看文獻，只做純干貨文獻精讀第27期文章概述軸突再生和神經(jīng)功能恢復在老年人群中極為有限。因此，老年人的神經(jīng)系統(tǒng)損傷通常會導致嚴重且長期的殘疾。衰老能夠引起細胞信號傳導的廣泛變化，包括代謝、免疫和整體組織穩(wěn)態(tài)的變化，在神經(jīng)系統(tǒng)生理學和對損傷的反應中發(fā)揮了關鍵作用。目前，我們對衰老依賴的再生失敗的分子機制的理解仍然很差，嚴重阻礙了神經(jīng)修復療法的發(fā)展，因此，迫切需要確定老化導致再生失敗的關鍵分子和細胞機制。2022年5月13日，英國帝國理工大學的研究人員在《Science》雜志上發(fā)表題為“Reversible CD8 T cell neuron cross-talk causes aging-dependent neuronal regenerative decline”的文章，該研究發(fā)現(xiàn)了一種衰老依賴的軸突再生衰退的細胞分子機制，依賴于趨化因子CXCL13進行募集和激活的CXCR5+ CD8+ T細胞，在與受損后過表達主要組織相容性復合體Ⅰ類（Major Histocompatibility Complex Ⅰ, MHC Ⅰ）的DRG神經(jīng)元交流后，會限制軸突再生。此外，作者利用人源化單克隆抗體對CXCL13的拮抗作用，成功逆轉(zhuǎn)衰老小鼠的神經(jīng)再生衰退并促進了神經(jīng)系統(tǒng)的恢復，這些結(jié)果揭示了一種可用于未來治療的潛在途徑。核心觀點1、衰老與小鼠SNI損傷后DRG中T細胞活化信號的顯著升高有關，這些淋巴活化信號激活了轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，誘導神經(jīng)元表達趨化因子CXCL13；2、SNI損傷后，DRG中受損神經(jīng)元分泌的CXCL13能夠募集CXCR5+ CD8+ T細胞向受損后過表達MHC Ⅰ的神經(jīng)元附近遷移；3、CXCR5+ CD8+ T細胞與過表達MHC I的神經(jīng)元交流激活了Caspase-3，從而損害了pAKT和pS6信號，導致軸突再生失敗；4、通過藥理學手段拮抗Caspase-3信號的激活，逆轉(zhuǎn)了老齡動物的軸突再生失敗，并恢復了pAKT和pS6的表達；5、中和CXCL13可阻止CXCR5+ CD8+ T細胞的募集，逆轉(zhuǎn)了衰老依賴的神經(jīng)再生能力衰退，從而促進SNI后的神經(jīng)功能恢復。研究結(jié)果分析1. 衰老導致DRG穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)損傷后適應性免疫基因譜出現(xiàn)廣泛變化在坐骨神經(jīng)損傷（Sciatic Nerve Injury, SNI）之前（假手術(shù)）或之后（SNI），分別對8~10周齡（年輕）和20~22月齡（老年）小鼠的DRG進行RNA-seq檢測。與年輕假手術(shù)小鼠相比，年輕的SNI小鼠DRG中觀察到的神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)遞質(zhì)、離子轉(zhuǎn)運、G蛋白偶聯(lián)信號和信號轉(zhuǎn)導等基因表達下調(diào)，而在老年的SNI小鼠中未觀察到。衰老的DRG中適應性免疫反應相關基因的表達顯著富集，特別是在SNI后，T細胞和細胞因子/趨化因子信號顯著升高。2. 在衰老DRG中，神經(jīng)元CXCL13和CXCR5+ CD8+ T細胞顯著升高CXCL13是SNI后上調(diào)最顯著的基因。在衰老的DRG中，CXCL13受體CXCR5的表達也顯著增強，提示存在CXCL13-CXCR5信號軸。當衰老的DRG神經(jīng)元的再生減少時，CXCL13的表達在SNI損傷前和損傷3天后均顯著增加。盡管CXCL13在坐骨神經(jīng)損傷部位也有表達，但是并未觀察到衰老相關的變化。在SNI損傷后的第3天，衰老DRG中的CXCL13蛋白水平相對于年輕DRG也有顯著增加。由于CXCL13是CXCR5+ B細胞和T細胞的趨化因子，研究者接下來評估了SNI后3天內(nèi)年輕或老年小鼠DRG中B細胞和T細胞的定位和免疫表型。衰老DRG中的CXCR5+ B細胞、CXCR5+ CD8+ T細胞、以及CD4+ T細胞明顯增多。相當比例的CXCR5+ CD8+ T細胞為CD44+ CD69+ CD62L-，提示它們是效應記憶性T細胞，而只有一個非常少的CD8+ T細胞或CXCR5+ CD8+ T細胞為CD103+和P2RX7+，表明這些細胞是遷移表型而非組織駐留表型。大約一半的CD8+和CXCR5+ CD8+ T細胞也表達CXCR6，表明這些細胞具有滯留和有限再循環(huán)的能力。老年小鼠血液中初始T細胞的總百分率降低，而記憶性CXCR5+ T細胞的百分率顯著升高。CD8+ T細胞的數(shù)量，包括CXCR5+ CD8+ T細胞，再衰老DRG中顯著增加，并且在SNI損傷3天后進一步增加。所有CD8+細胞均為CD68+以及CD3+細胞，這表明它們是T細胞而非巨噬細胞。此外，衰老DRG 中B細胞的數(shù)量在SNI損傷后顯著增加，但這些細胞DRG實質(zhì)外，可能是存在于周圍小靜脈中。因此，衰老與SNI前后神經(jīng)元的CXCL13表達增加、CXCR5+ T細胞的募集活化、以及T細胞向DRG實質(zhì)遷移有關。3. 神經(jīng)元分泌的CXCL13足以招募CXCR5+ B細胞和T細胞到DRG，并損害軸突再生接下來，研究者探討了神經(jīng)元CXCL13的分泌以及它的過表達是否足以將CXCR5+ B細胞和T細胞募集到DRG中。研究者利用AAV病毒轉(zhuǎn)染培養(yǎng)的DRG神經(jīng)元，使其過表達CXCL13，并收集培養(yǎng)液用于隨后的體外脾細胞遷移實驗。過表達CXCL13的培養(yǎng)基增強了CXCR5+ B細胞和T細胞的募集。為了研究CXCL13的表達是否會影響軸突再生，研究者在體內(nèi)DRG神經(jīng)元中過表達CXCL13，并通過干擾素γ（Interferon-γ, IFN-γ)和甘露醇分別誘導MHC Ⅰ的表達和增強血液-DRG屏障的能力，隨后立即進行SNI實驗。與對照相比，過表達CXCL13的DRG中CXCR5+ B細胞和CXCR5+ CD8+ T細胞均顯著增加。過表達CXCL13后坐骨神經(jīng)軸突再生顯著減少。因此，DRG神經(jīng)元表達的CXCL13可以招募CXCR5+ B細胞和T細胞，并可以抑制軸突再生，部分復制了衰老表型。4.衰老DRG中CXCL13的表達依賴NF-κB的磷酸化為了確定轉(zhuǎn)錄因子（Transcription Factors, TFs）是否參與驅(qū)動衰老依賴的CXCL13表達，研究者分析了促進CXCL13表達的TFs在衰老DRG中的表達情況。在已知的與CXCL13啟動子結(jié)合的TFs中，只有NF-κB2在衰老DRG中顯著上調(diào)。隨后，研究者用典型的NF-κB激動劑（TNF-α或IL-1β）和非典型的NF-κB激活劑（BAFF或LTα1β2）來處理培養(yǎng)的DRG神經(jīng)元24小時。TNF-α和IL-1β能夠上調(diào)NF-κB1和NF-κB2的表達，但不能上調(diào)CXCL13的表達，而BAFF既不影響NF-κB的表達也不影響CXCL13的表達。然而，非典型的NF-κB激活劑LTα1β2能夠顯著增強NF-κB2和CXCL13的表達，這種作用可以被NF-κB激酶IKK的抑制劑PS1145減弱。NF-κB的表達和磷酸化均隨衰老而增加，但相對于對照，PS1145抑制了NF-κB的磷酸化。因此，衰老誘導的CXCL13的表達在PS1145中也顯著降低。此外，對磷酸化的NF-κB進行免疫組化染色顯示，磷酸化的NF-κB在SNI前和3天后在DRG神經(jīng)元內(nèi)定位，并衰老的DRG神經(jīng)元中顯著增加。因此，年齡相關的CXCL13表達是由NF-κB驅(qū)動的。5. CD8+ T細胞和神經(jīng)元中MHC I的表達是衰老依賴的神經(jīng)損傷再生衰退所必需的接下來，研究者探討了CD8+ T細胞、CD4+ T細胞或B細胞是否參與了老化DRG神經(jīng)元軸突再生的衰退。在老年小鼠SNI前1周，用CD8α單克隆抗體來耗竭CD8+ T細胞，小鼠SNI手術(shù)后，其軸突再生能力得到顯著改善，DRG中CD8+ T細胞顯著減少。相比之下，CD4+ T細胞或B細胞的耗竭并沒有改變老年小鼠SNI后衰老相關的軸突再生衰退。這些數(shù)據(jù)表明CD8+ T細胞在老年動物SNI后的軸突再生能力下降中起著重要作用。RNA-seq顯示，SNI后MHC I的表達與年齡相關。與年輕對照相比，衰老DRG中MHC I的表達在SNI前后顯著增。隨后，研究者探討了CD8+ T細胞是否是為限制MHC I表達的DRG神經(jīng)元軸突生長所必需。利用IFN-γ能夠誘導MHC I在DRG神經(jīng)元中表達，TCR轉(zhuǎn)基因的OT-I CD8+ T細胞在卵清蛋白肽（OVA257–264）存在時能夠有效的降低這些表達MHC I的神經(jīng)元軸突生長、同時增加Cleaved Caspase-3水平，但沒有增加其它凋亡特征。因此，DRG神經(jīng)元的軸突生長減少依賴神經(jīng)元MHC I的表達和OT-I抗原特異性的CD8+ T細胞。接下來，研究者探討了MHC I依賴性的抗原遞呈在衰老小鼠的軸突再生衰退中是否必要。為此，研究者利用AAV-GAr-rtTA病毒在衰老小鼠DRG中條件表達編碼的甘氨酸/丙氨酸多肽序列GAr，該序列可抑制MHC I抗原遞呈，從而避開CD8+ T細胞的免疫反應，然后進行坐骨神經(jīng)損傷。與對照相比，AAV-GAr-rtTA感染后神經(jīng)元的MHC I和Cleaved Caspase-3表達顯著降低，坐骨神經(jīng)軸突再生顯著增強。因此，SNI后衰老相關的神經(jīng)再生衰退依賴于CD8+ T細胞和神經(jīng)元MHC I的表達。6. CD8+ T細胞依賴的神經(jīng)元Caspase-3激活抑制了pAKT和pS6信號，這與衰老相關的軸突再生失敗有關為了闡述CD8+ T細胞依賴性的衰老相關的再生衰退的分子信號。在SNI后3天，老年小鼠DRG神經(jīng)元中Cleaved Caspase-3的表達顯著增加，而其中與凋亡相關的DNA片段缺失。SNI損傷后，老年DRG神經(jīng)元中Perforin和Granzyme B的表達顯著增加。激活Caspase 3可導致AKT截斷和AKT磷酸化水平降低，進而降低S6磷酸化水平。pAKT和pS6與軸突再生相關，并且通常會隨著年齡的增長而受損。事實上，在SNI后第3天，衰老DRG中pAKT和pS6水平下降，然而，這種效應在CD8+ T細胞耗竭后被顯著逆轉(zhuǎn)。CD8+ T細胞耗竭顯著增強了DRG神經(jīng)元中的pAKT和pS6的表達，同時減少了Cleaved Caspase-3、Perforin、和Granzyme B的表達。最后，利用Z-DEVD-FMK抑制Caspase-3能夠顯著增加pAKT和pS6，并增加坐骨神經(jīng)的軸突再生。因此，在SNI后衰老DRG神經(jīng)元中，CD8+ T細胞依賴的Caspase-3激活會抑制pAKT和pS6，而抑制Caspase-3的激活可促進神經(jīng)損傷后軸突再生。7. CXCR5+ CD8+ T細胞驅(qū)動SNI后衰老依賴的軸突再生衰退接下來，研究者試圖確定CXCR5+ CD8+ T細胞是否直接導致SNI后軸突再生能力下降。CXCR5+ CD8+ T細胞被分離并移植到缺乏B細胞和T細胞的年輕或年老的OT-I Rag2-/-小鼠體內(nèi)。在細胞移植之前，老年OT-I Rag2-/-小鼠無論CD8+ T細胞是否耗竭，其神經(jīng)再生能力相對于野生型小鼠顯著增加。因此，內(nèi)生的OT-I CD8 + T細胞對神經(jīng)再生沒有影響。然后，研究者探究了CXCR5+ CD8+ T細胞的移植是否足以限制老年小鼠SNI后坐骨神經(jīng)的再生。將CXCR5+ CD8+ T細胞注射到年輕或年老的OT-I Rag2-/-小鼠體內(nèi)。CXCR5+ CD8+ T細胞充分地浸潤到年老而非年輕小鼠DRG中，相反，CXCR5+ CD8+ T細胞在年輕小鼠的脾|臟中積累更多。CXCR5+ CD8+ T細胞的這些遷移模式與DRG和脾|臟中不同的CXCL13水平相關。此外，CXCR5+ CD8+ T細胞在老年小鼠的血液中增加。最后，CXCR5+ CD8+ T細胞移植導致老年小鼠坐骨神經(jīng)損傷后軸突再生顯著降低。CXCR5+ CD8+ T細胞移植導致老年小鼠DRG神經(jīng)元中Perforin的表達顯著增加、pS6的表達顯著下降，而在年輕小鼠的DRG中沒有發(fā)現(xiàn)這些變化。8. CXCL13拮抗劑阻斷CXCR5+ CD8+ T細胞的募集，挽救了SNI傷后衰老依賴的軸突再生衰退已經(jīng)證明CXCR5+ CD8+ T細胞的募集會導致軸突再生失敗，作者探究了這些細胞是如何募集的。將分選的野生型CD8+ T細胞或Cxcr5-/- CD8+ T細胞移植到OT-I Rag2-/-小鼠體內(nèi)，小鼠在SNI手術(shù)前用對照免疫球蛋白G或CXCL13單克隆抗體處理。DRG中Cxcr5-/- CD8+ T細胞的募集明顯低于野生型CD8+ T細胞。CXCL13單克隆抗體顯著降低了CXCR5+ CD8+ T細胞向DRG以及脾|臟的遷移。CXCL13拮抗顯著增強了移植野生型CD8+ T細胞而非移植Cxcr5-/- CD8+ T細胞小鼠的SNI后軸突再生能力。因此，在衰老DRG中，CD8+ T細胞的遷移和限制坐骨神經(jīng)再生需要依賴CXCL13作用于其受體CXCR5。9. CXCL13中和逆轉(zhuǎn)了衰老依賴的再生衰退，促進了SNI后的神經(jīng)功能恢復最后，作者研究了CXCL13中和是否能促進衰老動物的軸突再生、表皮神經(jīng)支配以及神經(jīng)功能恢復。給予CXCL13單克隆抗體顯著提高了老年小鼠體外培養(yǎng)DRG神經(jīng)元的軸突再生，減少了CXCR5+ T細胞和B細胞的募集，阻止了衰老依賴的坐骨神經(jīng)再生失敗以及SNI后DRG中CD8+ T細胞的浸潤。此外，作者測試了拮抗CXCL13對神經(jīng)功能恢復的影響。CXCL13中和顯著加速了老年小鼠感覺功能的恢復。CXCL13中和能顯著促進老年小鼠后爪皮膚神經(jīng)再生。因此，CXCL13中和能促進老年動物軸突再生、皮膚神經(jīng)再生和神經(jīng)功能恢復。總結(jié)該研究表明，衰老通過一種CXCL13依賴機制，調(diào)控CXCR5+ CD8+ T細胞進入DRG，導致軸突損傷后DRG神經(jīng)元軸突的再生失敗。再生失敗是CXCL13依賴的CXCR5+ CD8+ T細胞的DRG募集的結(jié)果，這些細胞通過DRG神經(jīng)元表面的MHC I與神經(jīng)元交流，從而驅(qū)動軸突再生抑制信號。因此，該研究的結(jié)果提示，CXCL13中和可能可以用于治療老年人的神經(jīng)損傷。更普遍的講，這些結(jié)果描述了特定年齡的神經(jīng)再生機制，表明這些有針對性的干預措施需要考慮損傷或疾病開始時的年齡。亮點研究方法這項工作闡述了衰老依賴的神經(jīng)再生失敗的細胞分子機制。研究用到了動物手術(shù)造模、組織病理檢測、細胞分子檢測、給藥以及行為學評估等實驗技術(shù)。瑞沃德深耕生命科學研究領域20年，一直致力于為客戶提供可信賴的解決方案和服務，可提供的該研究中涉及的動物手術(shù)造模、行為學評估、光遺傳學、電生理記錄、組織病理檢測、給藥以及分子檢測等實驗的完整解決方案。截至目前，瑞沃德產(chǎn)品及服務覆蓋海內(nèi)外 100 多個國家和地區(qū)，客戶涵蓋700+醫(yī)院，1000+科研院所，6000+高等院校，已助力科研人員發(fā)表SCI文章14500+，獲得行業(yè)廣泛認可。原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abd5926
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- 2022-10-31 15:28:07神經(jīng)調(diào)控中，如何特異性激活某一類型神經(jīng)元?
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