本文提供有關如何用配置了電導率選項的Sievers? M9 TOC分析儀同時檢測制藥 用水的TOC和電導率的zui佳操作指導。

取樣

用配置了電導率選項的M9分析儀來有效檢測制藥 用水的關鍵之處包括：

1. 采用正確的取樣技術

2. 使用電導率和TOC雙用（DUCT，Dual Use Conductivity and TOC）樣品瓶

根據USP <645>的規定，“第1階段電導率可以在合適容器中進行離線檢測”。¹用于同步測試的合適容器是指在與樣品接觸時不影響樣品的TOC或電導率的容器。測試表明，在采用正確取樣技術的前提下，Sievers DUCT瓶體、瓶蓋、墊片，在長達5天內，不會對樣品的TOC和電導率造成明顯的貢獻。^2,3

Sievers DUCT樣品瓶的清潔度極 佳，認證的TOC低于10ppb，因而在使用之前無需漂洗。取樣的zui佳操作包括：

1. 使用之前請勿沖洗DUCT樣品瓶。

2. 為避免污染，請勿用手觸摸DUCT樣品瓶和瓶蓋的內部，請勿觸摸樣品瓶的墊片。

3. 一次加滿DUCT樣品瓶，瓶頂不留空間，以免樣品產生湍流。

4. 取樣之后，立即蓋上瓶蓋。

5. 請勿重復使用DUCT樣品瓶來制備樣品。

使用設備的方法條件

用M9分析儀來分析制藥 用水時，應當多次重復檢測樣品，以獲得良好的統計穩健性和檢測穩定性。用M9分析儀來檢測TOC和電導率時，重復檢測次數zui好不少于4次，應舍棄其中的1次檢測。檢測第1階段電導率時所用的是原始電導率和溫度，因此無需選擇補償算法。M9分析儀給出原始電導率、溫度、溫度補償值。對于制藥 用水，應報告原始電導率和溫度。應根據“USP <645>第1階段–溫度和電導率要求”一章中的表1來確定接受標準。根據實測溫度，相應的電導率值為制藥 用水的電導率限值。¹

圖1：方法條件

將檢測低于500 ppb TOC的制藥 用水所需要的酸劑和氧化劑的流量分別設定為1.0微升/分鐘（酸劑）和0.0微升/分鐘（氧化劑）。此流量能夠確保紫外反應器中的碳被完全氧化，同時又能避免樣品過度氧化。

另一種方法是使用可選的無機碳去除器（ICR，Inorganic Carbon Remover）。如果無機碳（IC，Inorganic Carbon）的檢測值增大10倍左右，或大于TOC檢測值，建議使用無機碳去除器來提高TOC檢測的穩定性和精確度。^4,5

如果第1階段電導率測試失敗，請按照USP <645>進行第2階段測試。

確定確認頻率

用已知標樣來挑戰儀器及方法，為每次檢測提供可信度。通過風險評估來確定測試的頻率，用TOC系統適用性標樣和電導率確認標樣來確認方法在分析儀上的標稱性能。使用達到接受標準的標樣，能夠確保對未知水樣的分析滿足藥品級生產用水的藥典要求。^1,6

藥典雖未規定確認的頻率，卻規定生產單位應定期用電導率確認標樣和系統適用性標樣來確認方法。應通過評估每個流程特有的風險和潛在影響來確定確認的頻率。風險管理要求明確定義和評估所有變量及其對流程的影響。必須考慮的因素包括標樣使用頻率、取樣時間、系統適用性或確認失敗的風險、不合規格（OOS，out-of-specification）結果的可能性、時間限制等。由于USP <643>和<645>并未規定頻率，因此各生產單位有責任自行制定穩健的工藝流程和程序來管理工藝特有的風險。重要的是要以實用且合理的頻率來使用電導率確認標樣和系統適用性標樣，同時還要滿足USP <643>和<645>的zui低要求。

TOC系統適用性標樣旨在確認分析儀在500 ppb TOC藥典上限的相對回收能力。系統適用性標樣確保分析儀能夠達到適用的TOC回收率，從而使未知水樣的分析結果不容置疑。電導率確認標樣旨在確認M9分析儀的電導率檢測的準確性。以合理的頻率來運行電導率確認標樣，能夠確保未知水樣檢測的準確性，同時又滿足藥典要求。

為了盡量減小標樣的差異，我們建議使用Sievers分析儀出品的標準品和樣品瓶，以獲得濃度一致的、經過認證的標樣。表1中列出Sievers系統適用性標樣和電導率確認標樣的使用效果zui佳。您如果使用表1中的標樣，就可以獲得Sievers分析儀的OOS調查支持。如果您的樣品、系統適用性或確認失敗，Sievers分析儀的質量保證團隊會為您徹底調查和解決內部變化因素和現場儀器性能故障，并在故障分析報告中討論調查結果。

表1：zui佳操作的消耗品

zui后，應確保分析儀的流路中始終有水。在用完zui后一個標樣之后，請用去離子水或MilliQ水進行注射器沖洗，用水來沖洗并取代分析儀中殘留的樣品。

故障排除和設備維護

由于離線檢測第1階段電導率的方法很敏感，而且可接受的濃度很低，許多用戶專用一臺Sievers M9 TOC分析儀來離線檢測TOC和電導率⁷。如果用同一臺M9分析儀來檢測制藥 用水和非制藥 用水（即清潔驗證樣品），則要求進行額外的操作步驟來盡量減少切換兩種樣品時的交叉污染。這些額外步驟根據要分析的非制藥 用水的類型而定。有關此類操作的注意事項，請參閱技術文件UPW 07-10。⁸請根據Sievers分析儀的操作和維護手冊來維護和確認分析儀，以達到儀器的zui佳性能。

結論

采用正確的取樣技術、方法條件、以及合理的確認頻率，能夠確保Sievers M9分析儀的TOC和電導率檢測結果的準確性。本文中概述的zui佳操作，幫助您在準確檢測TOC和電導率的同時，滿足藥典的要求。

參考文獻

1. USP <645> Water Conductivity. Retrieved February 14, 2019 from https://hmc.usp.org/sites/default/files/documents/HMC/GCs-Pdfs/c645.pdf

2. Sievers Lean Lab: Simultaneous Stage 1 Conductivity and TOC Lab Testing of Pharmaceutical Water (300 40030). Retrieved February 14, 2019 from https://www.Veoliawatertechnologies.com/kcpguest/documents/Application%20Notes_Cust/Americas/English/ANai_300_40030_EN.pdf

3. DUCT Vial Performance and Stability (300 00297). Retrieved February 14, 2019 from  https://www.Veoliawatertechnologies.com/kcpguest/documents/Technical%20Bulletins_Cust/Americas/English/TBai_300_00297_EN.pdf

4. Reserve Sample Bottles for Conductivity and TOC (300 00299). Retrieved February 14, 2019 from https://www.Veoliawatertechnologies.com/kcpguest/documents/Technical%20Bulletins_Cust/Americas/English/TBai_300_00299_EN.pdf

5. Sievers Inorganic Carbon Remover (ICR) (300 00109). Retrieved February 14, 2019 from https://www.Veoliawatertechnologies.com/kcpguest/documents/Application%20Notes_Cust/Americas/English/ANai_300_00109_EN.pdf

6. USP <643> Total Organic Carbon. Retrieved July 25, 2019 from https://hmc.usp.org/sites/default/files/documents/HMC/GCs-Pdfs/c643.pdf

7. Low Level Linearity Conductivity Study on the Sievers M9 TOC Analyzer (300 00339). Retrieved February 14, 2019 from https://www.Veoliawatertechnologies.com/kcpguest/documents/Application%20Notes_Cust/Americas/English/ANai_300_00339_EN.pdf

8. UPW 07-10 Multiple Products Biological Contamination (800 19025) Retrieved February 14, 2019 from https://www.Veoliawatertechnologies.com/kcpguest/documents/Technical%20Bulletins_Cust/Americas/English/ai_UPW_07-10_EN.pdf