【新應(yīng)用】精 準(zhǔn)給藥--連續(xù)制備負(fù)載核酸藥物的納米顆粒（一）

來源：康寧反應(yīng)器技術(shù)有限公司      分類：商機(jī) 2023-09-27 09:33:12 1018閱讀次數(shù)

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研究背景

近年來，納米顆粒被廣泛應(yīng)用于藥物體內(nèi)輸送的領(lǐng)域，部分已經(jīng)進(jìn)入市場(chǎng)或處于臨床試驗(yàn)研究階段。

2020年以來，新冠疫情肆虐，自從科學(xué)家們研制出了mRNA疫苗后，脂質(zhì)體納米顆粒越來越得到關(guān)注，活性物質(zhì)在體內(nèi)的安全運(yùn)輸問題成為了一大難題。通過納米顆粒對(duì)藥物進(jìn)行包裹，能夠延長其在體內(nèi)循環(huán)、釋放的時(shí)間，有效提高藥效，核酸類藥物能通過這種負(fù)載方式獲得更大的優(yōu)勢(shì)。

圖1 釜式工藝（左）和連續(xù)流（右）中DNA和聚合物混合效果對(duì)比

而與傳統(tǒng)的間歇釜式工藝相比，連續(xù)化的負(fù)載和組裝更容易獲得可重現(xiàn)的，穩(wěn)定的高質(zhì)量工藝和產(chǎn)品（圖1），后者也逐漸成為了科學(xué)研究的重 點(diǎn)。

澳大利亞新南威爾士大學(xué)的Martina教授，對(duì)負(fù)載核酸藥物的納米顆粒聚合物的連續(xù)制備這一研究領(lǐng)域進(jìn)行了綜述。

主要包括以下內(nèi)容：

Part 1 

• 傳統(tǒng)制備工藝中存在的缺陷

• 不同類型的連續(xù)流制備裝置及原理

Part 2

• 連續(xù)制備過程中對(duì)納米顆粒粒徑大小的影響因素

本期我們將著重介紹Part 1，請(qǐng)您點(diǎn)擊關(guān)注，繼續(xù)了解下一期Part 2 精彩分享。

研究過程

01

傳統(tǒng)制備工藝

1.1 納米顆粒的粒徑

納米顆粒的粒徑大小是藥物遞送過程中Z重要的參數(shù)之一。通常，更小的納米顆粒能在人體血液循環(huán)內(nèi)維持更長的停留時(shí)間，達(dá)到藥物緩釋的效果。

• 研究者曾用金納米顆粒進(jìn)行演示證明，10-100納米為其藥 用粒徑的Z 佳范圍。

• 小于10納米會(huì)被人體的腎過濾去除，不利于吸收；

• 大于100納米則會(huì)被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬，或在肝脾中累積，同樣無法獲得藥效。

• 研究表明，10-50納米的納米顆粒能有效滲透進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，實(shí)現(xiàn)精確給藥，而50-100納米則對(duì)腫瘤外部用藥更有優(yōu)勢(shì)。

因此，對(duì)于不同功能的藥物，要實(shí)現(xiàn)體內(nèi)循環(huán)、滲透或是細(xì)胞攝取，都對(duì)納米顆粒的尺寸大小有著不同的要求。而在傳統(tǒng)工藝中，通常難以得到粒徑較小的納米顆粒，且工藝可重現(xiàn)性較差，對(duì)粒徑的可調(diào)控性較差，不利于批量化生產(chǎn)符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。

1.2 多分散性系數(shù)PDI

PDI是微球或納米顆粒制備過程中另一重要指標(biāo)。PDI是多分散性系數(shù)的簡稱，表征粒徑分布的均勻性，其數(shù)值越小，說明分布越窄，樣品的均勻性更佳。

傳統(tǒng)方法的缺陷：

• 在傳統(tǒng)的釜式攪拌中，由于涉及到兩組分的混合，在相互滴加的過程中，溶液的組分會(huì)不可避免的隨時(shí)發(fā)生變化（如圖1），導(dǎo)致粒徑分布不夠均勻；

• 同時(shí)，由于強(qiáng)的靜電相互作用，還會(huì)局部形成大體積的多聚體；

• 而過于寬的粒徑分布，在生物體內(nèi)則會(huì)發(fā)生一些意料之外的結(jié)果，不利于人們對(duì)藥效的評(píng)估和控制。

連續(xù)制備由于其獨(dú)特的混合、進(jìn)料方式，不存在溶液組分變動(dòng)的問題，通常可以制備出均一性更高的納米顆粒。

02

不同的連續(xù)流制備裝置

在早期，為了解決低重現(xiàn)性、高分散性以及難以放大的問題，科學(xué)家們使用兩個(gè)不同的注射器，對(duì)物料進(jìn)行混合，能夠以此合成300納米左右的顆粒，但該法產(chǎn)品質(zhì)量受制于操作者的實(shí)驗(yàn)水平，不同的人進(jìn)行操作，往往難以得到平行的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

2.1 反應(yīng)器設(shè)計(jì)

基于這種需求，人們?cè)O(shè)計(jì)出了集進(jìn)料、混合、反應(yīng)、淬滅等于一體的連續(xù)流微通道反應(yīng)器，其通常用玻璃作為材料，對(duì)于不同的反應(yīng)體系，亦可采用不同的設(shè)備材料，例如：特氟龍、碳化硅、有機(jī)硅聚合物等。

圖2 (a).T形混合口 (b).Y形混合口 (c).流動(dòng)聚焦混合

物料在微通道中的混合方式可以分為主動(dòng)混合和被動(dòng)混合。

• 主動(dòng)混合過程中，通常需要集成外部的超聲波、電磁驅(qū)動(dòng)、壓力驅(qū)動(dòng)、電泳力驅(qū)動(dòng)等，也可以將微型的攪拌擾流裝置集成于微通道中。

• 被動(dòng)混合通過控制流速來調(diào)節(jié)反應(yīng)速率，經(jīng)T形或Y形口來混合溶液，而通過流動(dòng)聚焦的方式（圖2），可以得到更高的流速，獲得更好的混合效果。

2.2 反應(yīng)器改進(jìn)

物料通過Y形口混合，在通道較窄的情況下，容易出現(xiàn)層流，導(dǎo)致混合效果還不夠好，如圖3。

圖3 從層流混合轉(zhuǎn)變?yōu)橥牧骰旌鲜疽鈭D

因此，人們?cè)O(shè)計(jì)了新型微流控裝置，通過內(nèi)置障礙物、構(gòu)建相交通道、鋸齒通道、三維蛇形結(jié)構(gòu)等，達(dá)到湍流從而實(shí)現(xiàn)混合擾流裝置，更容易減小批次間的差異。

上述這些改進(jìn)都被用在單通道連續(xù)制備載藥納米顆粒的設(shè)備中，可以使得物料在納米尺度上進(jìn)行快速連續(xù)混合。

2.3 反應(yīng)器升級(jí)

如圖4所示的集成了連續(xù)逐級(jí)稀釋裝置和“人”字形混合器的反應(yīng)設(shè)備，可以滿足同時(shí)篩選多個(gè)實(shí)驗(yàn)條件的需求，提高了實(shí)驗(yàn)效率。

目前已有用“人”字形微通道混合器生產(chǎn)負(fù)載阿奇霉素的藥物或負(fù)載siRNA的納米顆粒。

 

圖4 集成了“人”字型混合器和連續(xù)逐級(jí)稀釋裝置的微通道設(shè)備

康寧微通道反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)集進(jìn)料、混合、反應(yīng)于一體，更有助于物料進(jìn)行連續(xù)快速混合， 有效控制反應(yīng)溫度以及反應(yīng)停留時(shí)間：

獨(dú)特“三明治”多層結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì) 集“混合/反應(yīng)”和“換熱”于一體，精 準(zhǔn)控制流體流動(dòng)分布，極大地提升了單位物料的反應(yīng)換熱面積 （1000倍）。

專 利的“心型”通道結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，高度強(qiáng)化非均相混合系列，提高混合/傳質(zhì)效率 （100 倍)。

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參考文獻(xiàn)：

Australian Journal of Chemistry

doi:10.1071/CH23116

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