前言

抗體藥物偶聯(lián)物 (ADC) 由針對(duì)特定抗原的單克隆抗體和通過(guò)接頭連接的小分子細(xì)胞毒性藥物組成。 它們將傳統(tǒng)小分子化療的強(qiáng)大殺傷作用與抗體藥物的腫瘤靶向作用結(jié)合起來(lái)。 自20世紀(jì)90年代中期首次進(jìn)入臨床試驗(yàn)以來(lái)，經(jīng)過(guò)近30年的發(fā)展，ADC已成為非常成功的腫瘤學(xué)平臺(tái)。

截至2023年1月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)15種ADC藥物。 與基于抗體的免疫治療新靶點(diǎn)相比，過(guò)去幾年批準(zhǔn)了更多新靶點(diǎn)藥物。 ADC（TF、Nectin-4、CD19、Trop-2、BCMA、CD79b 等）。 然而，目前正在開(kāi)發(fā)的ADC仍然面臨著許多挑戰(zhàn)，這些挑戰(zhàn)以驚人的頻率發(fā)生，并在很大程度上阻礙了臨床進(jìn)展。

基于此，本文總結(jié)了ADC臨床試驗(yàn)的成功和失敗經(jīng)驗(yàn)。 開(kāi)發(fā)更多 ADC 藥物的更快、更安全的方法。

設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案時(shí)應(yīng)注意的事項(xiàng)

選擇正確的主題

太多的第一階段研究旨在選擇更有可能產(chǎn)生反應(yīng)的近乎完美的患者，而忽略了第一階段的既定目標(biāo)，即確定腫瘤患者群體的安全劑量。 事實(shí)上，資格限制如此之大，導(dǎo)致對(duì)研究患者的搜尋速度減慢，而且結(jié)果往往不適用于真正需要它們的典型患者。 因此，資格選擇標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)反映需要臨床試驗(yàn)的“真實(shí)”患者。

一些器官功能障礙的患者應(yīng)允許

進(jìn)入第一階段研究的人通常會(huì)經(jīng)歷難治性和晚期疾病的物理和生化癥狀。 此外，這些癌癥患者通常是老年人，患有高血壓、糖尿病和慢性阻塞性肺病等與某些器官功能障礙相關(guān)的疾病。

如果臨床前毒理學(xué)未表明存在肝或腎毒性，則研究方案應(yīng)考慮這些器官的某種程度的功能障礙。 通常建議血清肌酐水平達(dá)到并包括正常上限 (ULN) 的 1.5 倍，肝臟轉(zhuǎn)氨酶達(dá)到 ULN 的 3 倍，并且不存在肝轉(zhuǎn)移。 對(duì)于肝轉(zhuǎn)移患者，建議使用肝轉(zhuǎn)移患者ULN的5倍。

不要排除堿性磷酸酶升高的患者，因?yàn)閴A性磷酸酶可能源自骨或肝臟，如果膽紅素和肝轉(zhuǎn)氨酶可接受，則對(duì)耐受性幾乎沒(méi)有實(shí)際影響。 由于骨轉(zhuǎn)移率高和堿性磷酸酶升高，前列腺癌、肺癌和乳腺癌患者可能被不必要地排除在外。

不要根據(jù)血清白蛋白水平排除患者，因?yàn)榕R床研究中沒(méi)有證據(jù)表明白蛋白水平 2.8 比 3.0 更有意義。 由于白蛋白水平與腫瘤負(fù)荷呈負(fù)相關(guān)，因此可能會(huì)無(wú)意中選擇腫瘤負(fù)荷較小的患者。 這種限制將導(dǎo)致顯著的偏差。

避免不必要的特殊標(biāo)準(zhǔn)

一項(xiàng)研究武斷地排除了室內(nèi)空氣氧飽和度低于 93% 的患者。 該標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有指定它是靜止的還是活動(dòng)的。 盡管其基本原理是為了降低嚴(yán)重肺毒性的風(fēng)險(xiǎn)，但尚無(wú)有關(guān)該分子或有效負(fù)載引起的肺損傷的臨床前毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)。 此外，沒(méi)有已知證據(jù)表明研究前的氧飽和度可以預(yù)測(cè) ADC 肺毒性。 然而，這一排除標(biāo)準(zhǔn)肯定排除了許多肺癌、潛在慢性阻塞性肺病患者和肺轉(zhuǎn)移患者。

應(yīng)容忍抗凝藥物的使用和凝血參數(shù)的某種程度的異常。 血栓事件在許多癌癥適應(yīng)癥中很常見(jiàn)，并且可以通過(guò) Xa 因子抑制劑得到很好的控制和預(yù)防。 除非預(yù)計(jì)血小板減少癥是與所選 ADC 相關(guān)的毒性，否則限制患者使用抗凝劑或需要正常凝血參數(shù)將淘汰一些優(yōu)秀的候選藥物。

此外，絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（ALC）減少是晚期癌癥患者的常見(jiàn)現(xiàn)象。 這一實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)對(duì)大多數(shù)患者幾乎沒(méi)有臨床影響，并且限制 ALC 低的患者進(jìn)入研究通常沒(méi)有任何好處。 反對(duì)限制 ALC 的最有力證據(jù)來(lái)自派姆單抗的首次臨床試驗(yàn)。 即使在這種非常成功的免疫療法中，也沒(méi)有使用 ALC 標(biāo)準(zhǔn)，因此不應(yīng)包含在 ADC 開(kāi)發(fā)方案中。

不排除既往 ADC 治療

這種篩選標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)在一些較新的治療方案中觀察到，這既不符合當(dāng)代藥物開(kāi)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)，也日益現(xiàn)實(shí)，因?yàn)榻陙?lái)許多 ADC 已獲批準(zhǔn)或正在進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)。

排除已確定的 ADC 治療的通常理由是，通過(guò)排除先前接觸過(guò) ADC 的患者，可以降低對(duì)最新 ADC 獲得性耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。 然而，患者對(duì) ADC 沒(méi)有反應(yīng)的原因是多因素的，包括患者接受的劑量水平太低、腫瘤中靶抗原表達(dá)水平太低、接頭不穩(wěn)定或腫瘤本身對(duì) ADC 產(chǎn)生耐藥性。 ADC。 有效負(fù)載。 此外，排除接受相同有效負(fù)載的患者可能并不完全有效，因?yàn)檫^(guò)去在具有類(lèi)似 ADC 有效負(fù)載的 ADC 中偶爾觀察到患者反應(yīng)。

新的治療方法必須解決未滿(mǎn)足的患者需求，而最有價(jià)值和最快的批準(zhǔn)途徑是基于先前治療失敗的患者的獲益。 曲妥珠單抗 deruxtecan (Enhertu?) 用于治療 HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的加速批準(zhǔn)就是一個(gè)很好的例子。 該研究特別納入了曲妥珠單抗-emtansine (Kadcyla?) 治療失敗的 HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者。 顯著的響應(yīng)率和更長(zhǎng)的響應(yīng)時(shí)間可以加快審批速度。 如果曲妥珠單抗 deruxtecan 的研究排除了先前的 ADC 治療，則可能需要進(jìn)行一項(xiàng)將其與曲妥珠單抗 emtansines 進(jìn)行比較的隨機(jī)試驗(yàn)以獲得常規(guī)批準(zhǔn)。

找到合適的劑量

MTD 通常源自第一階段試驗(yàn)的安全數(shù)據(jù)。 但實(shí)際上，藥物的累積毒性只有在幾個(gè)療程后才會(huì)出現(xiàn)，有的甚至可能會(huì)越來(lái)越嚴(yán)重。 例如，一些有前途的 ADC 與危及生命的肺炎有關(guān)，這種肺炎只有在多個(gè)周期后才會(huì)發(fā)生。 因此，推薦劑量應(yīng)在對(duì)多個(gè)患者、多個(gè)療程、劑量減少和劑量延期進(jìn)行仔細(xì)分析后確定。 花一些額外的時(shí)間在第一階段完善推薦劑量比必須回去然后公開(kāi)宣布研究中的劑量減少要好得多。

此外，許多臨床試驗(yàn)的問(wèn)題在于，主要研究者只是名義上的，患者由一系列研究員、住院醫(yī)師和副研究者進(jìn)行評(píng)估。 這些人可能對(duì)通用毒性標(biāo)準(zhǔn) (NCI CTC) 有不同程度的熟悉程度。 護(hù)理患者的工作人員通常不會(huì)查閱與毒性水平相關(guān)的具體定義，而是使用輕度（1 級(jí)）、中度（2 級(jí)）、重度（3 級(jí)）和危及生命（4 級(jí)）特征的常見(jiàn)任意描述符來(lái)確定毒性水平。除血液學(xué)和化學(xué)特征外，還描述毒性。 這可能導(dǎo)致藥物毒性，尤其是非血液毒性的漏報(bào)。 擁有非常熟悉 NCI CTC 并在毒性分類(lèi)方面經(jīng)驗(yàn)豐富的研究人員是準(zhǔn)確收集安全數(shù)據(jù)和成功確定推薦劑量的關(guān)鍵。

最后，有證據(jù)表明，由于基于體重的給藥，毒性會(huì)反復(fù)發(fā)生。 大多數(shù)ADC的劑量單位是mg/kg或mg/m2，但在腫瘤學(xué)中幾乎沒(méi)有科學(xué)證據(jù)支持這一點(diǎn)，更不用說(shuō)ADC了。 基礎(chǔ)藥理學(xué)告訴我們，抗體或其他大分子治療劑最初僅限于血管室。 然而，由于脂肪組織的血管化程度不高，因此血管體積不會(huì)與總體重成比例增加。 肥胖或超重患者中基于體重的劑量增加會(huì)不成比例地增加血漿濃度，導(dǎo)致毒性增加。 隨著西方世界肥胖人數(shù)的增加，這是臨床試驗(yàn)中的研究對(duì)象必須考慮的現(xiàn)實(shí)。 此外，一些患者可能會(huì)出現(xiàn)第三間隙積液（腹水、水腫和胸腔積液）。

在這方面，mirvetuximab soravtansine 就是一個(gè)很好的例子。 在該藥物的早期臨床開(kāi)發(fā)中，劑量限制性角膜炎是一種非目標(biāo)腫瘤不良事件，當(dāng)藥物以 mg/kg 給藥時(shí)，在較高劑量下更頻繁地發(fā)生。 盡管做出了許多努力，但這種角膜毒性無(wú)法通過(guò)潤(rùn)滑或類(lèi)固醇滴眼液等局部措施來(lái)緩解。 這對(duì)后期開(kāi)發(fā)的可行性提出了挑戰(zhàn)。 隨后，研究人員進(jìn)行了詳細(xì)的藥代動(dòng)力學(xué)分析和建模，以確定 Cmax 與角膜炎嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。 進(jìn)一步的研究表明，需要使用調(diào)整后的理想體重（AIBW）公式進(jìn)行給藥，以在一系列患者中實(shí)現(xiàn)安全有效的血漿濃度范圍。 這種給藥方法在更廣泛的卵巢癌患者群體中得到了進(jìn)一步驗(yàn)證，在保持抗腫瘤活性的同時(shí)，角膜炎從 40% 顯著降低至 10%。

由于某些ADC的治療指數(shù)低于非ADC抗體療法，因此應(yīng)仔細(xì)分析劑量、劑型、臨床藥代動(dòng)力學(xué)和毒性之間的關(guān)系，并確定最佳給藥方法。

探索多種給藥方案

通常，ADC 的 I 期研究?jī)H選擇一種給藥方案。 新藥（通常源自細(xì)胞毒性藥物）的常用給藥方案每 3 周選擇一次，因?yàn)檫@將接近血液學(xué)恢復(fù)的時(shí)間。 在抗體時(shí)代，劑量越來(lái)越多地基于預(yù)期的清除率和半衰期，從而形成每 2 至 4 周一次的給藥方案。 因此，對(duì)于 ADC 藥物，沒(méi)有理由使用細(xì)胞毒性藥物或抗體方案。 也許更好的選擇是根據(jù)靶抗原轉(zhuǎn)換和靶抗原再生的耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和/或動(dòng)力學(xué)來(lái)選擇時(shí)間表。

Gemtuzumab ozogamicin（Myelotarg？）是 ADC 開(kāi)發(fā)中的一個(gè)出色的研究實(shí)例。 吉妥珠單抗奧佐米星是 FDA 批準(zhǔn)的第一個(gè) ADC 藥物，于 2000 年批準(zhǔn)，隨后于 2010 年自愿撤回，然后于 2017 年重新批準(zhǔn)。該 ADC 的初始時(shí)間表是每 2 周 9 mg/m2。 在最早的研究中，當(dāng)血漿中的藥物濃度不成比例地增加到高于 CD33+ 飽和水平時(shí)，觀察到具有非線性劑量與血漿濃度關(guān)系的飽和藥代動(dòng)力學(xué)模式。 這種藥物在血漿中的積累，超過(guò) CD33+ 靶細(xì)胞飽和所需的水平，至少部分地導(dǎo)致了許多觀察到的毒性，包括骨髓抑制、急性肝毒性和移植后肝靜脈閉塞性疾病。 2010年，吉妥珠單抗奧佐米星因后續(xù)驗(yàn)證性試驗(yàn)未能驗(yàn)證其臨床療效并證明其安全性而主動(dòng)撤市。

隨后的研究證實(shí)，AML 靶細(xì)胞上 CD33 表達(dá)轉(zhuǎn)換的動(dòng)力學(xué)大約每 3-4 天發(fā)生一次。 隨后，研究人員提出了一種新的治療方案，每三天給予 3 毫克/平方米的低劑量 3 次。 采用分次劑量方案將吉妥珠單抗奧佐米星的血漿峰濃度和總血漿濃度降低至預(yù)期的劑量比例范圍內(nèi)。 在臨床上，這帶來(lái)了更好的耐受性和抗腫瘤活性，2017年，F(xiàn)DA重新批準(zhǔn)了吉妥珠單抗奧佐米星。

生物標(biāo)志物策略

ADC 生物標(biāo)志物開(kāi)發(fā)的主要策略是識(shí)別和選擇最有可能對(duì) ADC 產(chǎn)生反應(yīng)的癌癥患者子集，從而實(shí)現(xiàn)高率和持久的反應(yīng)并獲得監(jiān)管部門(mén)的批準(zhǔn)。 實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的策略通常是生物標(biāo)志物開(kāi)發(fā)中最大的問(wèn)題。

在早期研究中，盡可能接受可能表達(dá)靶點(diǎn)的腫瘤患者

這似乎與剛剛描述的總體策略違反直覺(jué)，但它是早期開(kāi)發(fā)中最常見(jiàn)的錯(cuò)誤之一，并且會(huì)顯著減慢臨床執(zhí)行速度。 為了更好地理解預(yù)篩選是否存在目標(biāo)抗原的問(wèn)題，有必要了解臨床研究中組織采集和分析的實(shí)際過(guò)程。

許多患者沒(méi)有現(xiàn)成的存檔組織。 獲得用于試驗(yàn)篩選的組織是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，即使是最快的檢測(cè)周轉(zhuǎn)時(shí)間通常仍需要六周才能得到結(jié)果。 現(xiàn)在想象一位患有晚期惡性腫瘤的患者，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療沒(méi)有反應(yīng)，正在考慮進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 他們會(huì)等待預(yù)篩選結(jié)果嗎？ 或者他們會(huì)進(jìn)行另一項(xiàng)不需要預(yù)篩選的臨床試驗(yàn)嗎？ 答案對(duì)大多數(shù)人來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，并反映在臨床試驗(yàn)中心接觸患者的方式上。

不要等到紙張完美為止

生物標(biāo)志物的開(kāi)發(fā)很復(fù)雜。 盡管 ADC 以抗體為骨架，但選擇用于治療的抗體可能無(wú)法滿(mǎn)足免疫組織化學(xué) (IHC) 的要求。 為 IHC 生物標(biāo)志物選擇不同的候選抗體是很常見(jiàn)的。 一般建議是同時(shí)進(jìn)行臨床試驗(yàn)和生物標(biāo)志物開(kāi)發(fā)通常最有效。

不要迷信目標(biāo)抗原的表達(dá)水平

必須承認(rèn)，腫瘤細(xì)胞必須靶向抗原才能發(fā)揮 ADC 的抗腫瘤活性。 然而，即使高表達(dá)也不一定保證有抗腫瘤活性，低表達(dá)也不一定保證沒(méi)有活性。 ADC 未能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡可能是由于許多與腫瘤細(xì)胞表達(dá)無(wú)關(guān)的因素造成的。

與直覺(jué)相反，在一些初始診斷時(shí)靶抗原表達(dá)較低的患者中觀察到了反應(yīng)。 這可能是由于組織樣本測(cè)定的年齡、質(zhì)量和特異性，或者由于隨著疾病的進(jìn)展靶抗原的表達(dá)增加。 因此，早期開(kāi)發(fā)中最合乎邏輯的方法是不僅根據(jù)早期臨床試驗(yàn)中已證實(shí)的靶抗原表達(dá)來(lái)選擇患者，而且利用擴(kuò)展階段的數(shù)據(jù)來(lái)確定表達(dá)與反應(yīng)之間的關(guān)系。

此外，并非每個(gè) ADC 都需要生物標(biāo)志物來(lái)選擇患者。 對(duì)于許多血液惡性腫瘤，靶細(xì)胞具有譜系特異性，因此 ADC 可以靶向正常細(xì)胞和惡性細(xì)胞，例如 CD33+、CD22、CD79b 和 CD30。

最后，如果生物標(biāo)志物不必要地或任意地剝奪患者潛在有益的治療，這可能會(huì)限制未來(lái)的商業(yè)機(jī)會(huì)。

研究期間請(qǐng)勿更改測(cè)定或截止參數(shù)

這聽(tīng)起來(lái)可能是不言而喻的，但最近的經(jīng)驗(yàn)表明事實(shí)并非如此。 這種錯(cuò)誤的最新例子是 Mirvetuximab soravtansine，一種針對(duì)鉑類(lèi)難治性卵巢癌的葉酸受體 α (FRa) 的 ADC。 在一項(xiàng) II 期研究中，使用有利于高 FRa 表達(dá)的選擇標(biāo)準(zhǔn)，在鉑難治性卵巢癌中觀察到了有前景的抗腫瘤活性。

然而不幸的是，研究中測(cè)試的患者選擇參數(shù)發(fā)生了變化，包括了具有中間 FRa 表達(dá)的患者。 這導(dǎo)致無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）改善的主要終點(diǎn)未能達(dá)到。 事后分析發(fā)現(xiàn)，高表達(dá) (FRa) 的患者子集與早期研究中的患者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

ADC 的標(biāo)準(zhǔn)臨床藥理學(xué)考慮因素

直到最近，ADC 開(kāi)發(fā)過(guò)程中監(jiān)管審批所需的許多臨床藥理學(xué)步驟都沒(méi)有與藥物或生物制品分開(kāi)概述，這引發(fā)了一個(gè)問(wèn)題：ADC 是否應(yīng)被視為細(xì)胞毒性藥物，或者它們是否更接近抗體？ 這種不確定性導(dǎo)致人們質(zhì)疑器官功能障礙研究、藥物相互作用研究和全面 QTc 研究的必要性。

近日，F(xiàn)DA藥物評(píng)價(jià)與研究中心（CDER）和生物制品評(píng)價(jià)與研究中心（CBER）聯(lián)合發(fā)布了一份指導(dǎo)意見(jiàn)草案，以協(xié)助ADC的臨床開(kāi)發(fā)。 這些非常實(shí)用的建議應(yīng)該可以幫助行業(yè)研究人員確定需要哪些臨床藥理學(xué)研究。 也可以說(shuō)，指南的發(fā)布進(jìn)一步表明ADC本身就是一個(gè)超越細(xì)胞毒性和抗體開(kāi)發(fā)的平臺(tái)。