肺代謝活躍且高耗糖。相比其他器官，乳酸產量較高。肺中細胞消耗能量除滿足常規細胞活動外，還用于執行如纖毛擺動和產生表面活性劑等專職任務。已有研究表明，能量代謝異常與多種呼吸系統疾病高度相關，如慢性阻塞性肺病 (COPD) 、哮喘、特發性肺纖維化 (IPF) 、肺動脈高壓 (PH) 等，這些疾病均與線粒體功能障有關。此外，糖酵解在纖維化過程中也起著決定性的作用。肺中細胞的異常代謝會導致如纖毛縮短、成纖維細胞激活、活性劑產生抑 制、細胞衰老或死亡等病理過程。通過代謝分析，不僅能夠看到肺中單個細胞群在健康和疾病狀態下，如何調節代謝進行反應或適應，還可進一步對代謝相關藥物進行藥效、毒性的驗證和評估。

安捷倫 Seahorse XF 能量代謝分析技術通過固態熒光傳感器對活細胞進行非侵入式代謝分析，使用氧氣消耗率 (OCR) 評估細胞線粒體功能，使用胞外酸化率 (ECAR) 來評估糖酵解功能。該系列產品能夠對貼壁細胞、懸浮細胞、原代細胞、分離的線粒體、少量組織等多種類型生物樣本進行實時監測。下面介紹部分用于呼吸疾病的研究案例：

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α- 硫辛酸激活小鼠的 AMPK/PGC1α 通路改善線粒體功能來減輕二氧化硅誘導的肺纖維化

Alpha-lipoic acid attenuates silica-induced pulmonary fibrosis by improving mitochondrial function via AMPK/PGC1α pathway activation in C57BL/6J mice (Chang M et al. Toxicol Lett. 2021 Oct 10;350:121-132.)

研究發現給矽肺病模型小鼠連續灌胃給藥 α- 硫辛酸 (ALA) 28 天，發現 ALA 減少了活性氧的產生，并保護線粒體免受二氧化硅引起的功能障礙，并抑 制細胞外基質沉積，減輕了肺纖維化。

通過肺組織實驗表明二氧化硅存在下線粒體不同程度受損，但加入 ALA 后可顯著改善線粒體功能

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脂肪酸合酶下調促進了飲食誘發肥胖癥的小鼠急性肺損傷

Fatty acid synthase downregulation contributes to acute lung injury in murine diet-induced obesity (Plataki M et al. JCI Insight. 2019 Jul 9;5(15):e127823.)

研究發現高脂飲食誘導的肥胖會增加小鼠高氧急性肺損傷的嚴重程度，部分原因是降低了肺中脂肪酸合酶 (FASN) 水平。暴露于高氧的肥胖小鼠存活率顯著降低。研究表明 II 型肺泡上皮細胞中 FASN 表達降低導致線粒體生物能學改變和高氧暴露更嚴重的肺損傷，即使給予高脂飲食也是如此。

降低 AEC2 細胞中 FASN 水平后暴露于高氧（綠）嚴重損害了線粒體功能導致備用呼吸能力幾乎喪失，并導致糖酵解轉換能力受損

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香 煙煙霧減少脂肪酸分解代謝，導致肺內皮細胞凋亡：對 COPD 發病機制的影響

Cigarette Smoke Reduces Fatty Acid Catabolism, Leading to Apoptosis in Lung Endothelial Cells: Implication for Pathogenesis of COPD (Gong J et al. Front Pharmacol. 2019 Aug 29;10:941.)

該研究使用香 煙煙霧 (CS) 提取物 (CSE) 處理原代小鼠肺微血管 ECs (PMVECs) ，發現與 COPD 患者的 PMVECs 一樣表現出線粒體呼吸受損且脂肪酸氧化 (FAO) 減少，而 FAO 減少與 CPT1a 減少相關。使用 etomoxir 抑 制 CPT1a 時加重了 CSE 誘導的細胞凋亡。

CSE 處理小鼠的 PMVECs 和 COPD 患者的 PMVECs 都表現出線粒體呼吸減少

CSE 處理后與 COPD 患者的 PMVECs 都表現 FAO 減少

補充左旋肉堿可以增強 CSE 處理的 FAO 以及緩解凋亡，而 Etomoxir 抑 制 FAO 加重凋亡

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線粒體精氨酸代謝增加支持哮喘中的生物能量學

Increased mitochondrial arginine metabolism supports bioenergetics in asthma (Xu W et al. J Clin Invest. 2016 Jul 1;126(7):2465-81.)

哮喘患者上皮細胞內精氨酸水平比健康對照組高 3 倍，精氨酸酶 (ARG) 活性也會增加。通過線粒體中的 ARG2 進行的精氨酸代謝可以為哮喘中的高 NO 合成提供內源性精氨酸。該研究將哮喘定義為是一種精氨酸驅動的代謝紊亂。在該研究中，人支氣管上皮細胞系中的 ARG2 過表達加速了氧化代謝而抑 制了糖酵解活性，并通過 ARG2 的抑 制劑 BEC 得到證明。

ARG2 過表達的支氣管上皮細胞中，線粒體呼吸增加而糖酵解降低且通過 BEC 抑 制 ARG2 恢復

因此，研究呼吸系統各細胞的能量代謝，有助于更深入的了解肺部相關疾病的發展機制，如確定肺部不同細胞群的代謝表型，揭示表型改變是否會影響器官功能或導致疾病的發展；研究肺部產生大量乳酸的原因，對肺的生長和功能是否很重要；研究靶向 AMPK 此類影響細胞代謝的關鍵調節因子能否影響代謝來治療或緩解肺部疾病等。